Chimica Farmaceutica e Tossicologica II

Antivirali. Farmaci contro virus ad RNA. Anti-HIV: Generalità, ciclo replicativo del virus e bersagli per i farmaci. Inibitori della trascrittasi inversa: Nucleosidici (NRTI). Meccanismo di azione, Strutture, Resistenza ed Aspetti Clinici. Zidovudina [S], Stavudina, Zalcitabina, Didanosina ed attivazione metabolica, Emtricitabina, Lamivudina, Abacavir ed attivazione metabolica, Adefovir dipivoxil, Tenofovir disoproxil ed attivazione metabolica. Non Nucleosidici (NNRTI): Meccanismo di azione, Strutture, Resistenza ed Aspetti Clinici. Modello "butterfly-like”. Nevirapina, Efavirenz, Rilpivirina, Etravirina, Delavirdina. Inibitori della proteasi: Progettazione, Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Saquinavir, Ritonavir, Lopinavir, Indinavir, Nelfinavir, Palinavir, Amprenavir, Darunavir, Atazanavir. Inibitori della integrasi e della fusione: Meccanismo di Azione, Strutture e Relazioni Struttura-Attività. Raltegravir, Enfurtivide, Maraviroc. Anti-HCV: Generalità, ciclo replicativo del virus e bersagli per i farmaci. Boceprevir, Telaprevir, Narlaprevir, Setrobuvir. Agenti antivirali ad ampio spettro: Meccanismo di azione e Strutture. Ciclopentenil Citosina, 3-Deazaneplanocina A, Ribavirina. Interferoni. Anti-SARS-CoV-2.
Farmaci antitumorali.
Introduzione. Cause ed hallmarks del cancro. Farmaci che agiscono direttamente sugli acidi nucleici: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Antracicline (Doxorubicina, Epirubicina, Daunorubicina, Idarubicina), Mitoxantrone, Amsacrina, Dactinomicina. Agenti non intercalanti che inibiscono l’azione delle topoisomerasi sul DNA: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Podofillotossine (Podofillotossina, Etoposide, Teniposide), Camptotecine (Camptotecina, Topotecan, Irinotecan, SN-38). Agenti alchilanti e metallanti: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Mostarde azotate: Clormetina, Melfalan, Clorambucile, Estramustina, Bendamustina, Ifosfamide, Ciclofosfamide, TH-302. Cis-Platino ed Analoghi: Cisplatino, Carboplatino, JM 216, Oxaliplatino. Altri Agenti Alchilanti: Dacarbazina, Procarbazina, Lomustina, Carmustina, Temozolomide. Farmaci che agiscono su enzimi. Antimetaboliti: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Inibitori della diidrofolato reduttasi: Metotrexato, Pralatrexato, Pemetrexed. Inibitori della timidilato sintasi: 5-Fluorouracile, Raltitrexed, ZD 9331. Inibitori dell’adenosina deaminasi: Pentostatina. Inibitori della DNA Polimerasi: Citarabina, Are-CTP, Gemcitabina, Fludarabina. Antagonisti Purinici: 6-Mercaptopurina, 6-Tioguanina. Inibitori della poli(ADP-ribosio) polimerasi: Olaparib, Rucaparib, Niraparib, Talazoparib. Terapie a base di ormoni: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Etinilestradiolo, Dietilstilbestrolo, Fosfestrolo, Medrossiprogesterone Acetato, Megestrolo Acetato, Fluossimesterone, Testosterone Propionato, Diidrotestosterone. Agonisti dell’LHRH: Leuprolide, Goserelin. Antiestrogeni: Tamoxifene, 4-Idrossitamoxifene, Toremifene, Raloxifene, Fulvestrant. Antiandrogeni: Flutamide, Ciproterone Acetato, Abiraterone. Inibitori dell’Aromatasi: Amminoglutetimmide, Anastrozolo, Letrozolo, Formestano. Farmaci Antitumorali che agiscono su Proteine Strutturali: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Agenti inibitori della Polimerizzazione della Tubulina: Vinblastina, Vincristina, Vindesina, Vinorelbina, Combrestatine (Combrestatina A-4), Taxoidi (Paclitaxel, Docetaxel). Inibitori delle vie di Trasduzione del Segnale: Meccanismo di Azione e Tipi di Inibitori, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Inibitori delle Protein Chinasi. Inibitori chinasici del Recettore del Fattore di Crescita Epidermico (EGF-R): Gefitinib [S], PKI-166, Erlotinib. Inibitori Chinasici di EGF-R, ErbB2, VEGF-R: Lapatinib, Vandetanib. Inibitori Chinasici di Tirosina Chinasi Abelson c-Kit, PDFG-R e SRC: Imatinib [S], Nilotinib, Dasatinib, Tozasertib, Bosutinib, GNF-2, ON012380. Altri Bersagli Chinasici: Vemurafenib, Ruxolitinib, Vismodegib. Inibitori Multipli di Recettori Tirosina chinasici: Sunitinib, Vatalanib, Pazopanib, Sorafenib, Regorafenib. Inibitori Chinasici Derivanti da Fonti Naturali: Sirolimus, Temsirolimus, Everolimus. Inibitori delle Metalloproteasi di Matrice: Meccanismo di Azione. Marimastat, CGS 27023A, Prinomastat, BAY 12-9655. Inibitori del Proteasoma: Meccanismo di Azione, Strutture, Relazioni Struttura-Attività ed Aspetti Clinici. Bortezomib, MG-132.

Antistaminici. Generalità. Cenni sugli antistaminici classici anti-H1. Formula generale, mepiramina, antazolina, difenidramina, prometazina.
Neurolettici fenotiazinici. Ipotesi per la schizofrenia. Scoperta della clorpromazina. Clorpromazina: sintesi e relazioni struttura-attività (SAR). Perazine e Fenazine. Trifluperazina, tioridazina, mesoridazina, perfenazina, proclorperazina, flufenazina, trifluperazina. Clorprotissene (sintesi), tiotissene. Forme depot dei neurolettici fenotiazinici e tioxantenici. Metabolismo dei neurolettici fenotiazinici. Antipsicotici atipici. Clozapina (sintesi), clotiapina, loxapina, perlapina.
Neurolettici butirrofenonici. Scoperta dell’aloperidolo. Aloperidolo: sintesi e SAR. Trifluperidolo, spiperone, droperidolo, penfluridolo, fluspirilene, pimozide.
Neurolettici benzammidici. Dagli anestetici locali ai neurolettici benzammidici: benzocaina, procaina, procainamide, metoclopramide, sulpiride, amisulpride. Alcaloidi della Rauwolfia: cenni.
Ansiolitici. Scoperta delle benzodiazepine (clordiazepossido). Il recettore GABAA per il GABA; il recettore per le benzodiazepine (BZR). BZR: pieni agonisti (es. diazepam, flunitrazepam), agonisti inversi (es. β–carboline), antagonisti (es. flumazenil). Attività terapeutiche delle benzodiazepine. Clordiazepossido, diazepam (sintesi), nor-diazepam, bromazepam, nitrazepam, clonazepam, flunitrazepam, potazzio clorazepato, lorazepam, ossazepam, alprazolam, triazolam (sintesi). SAR delle benzodiazepine. Metabolismo delle benzodiazepine. Agonisti del BZR a struttura non-benzodiazepinica (z-drugs): zolpidem, zaleplon, zopiclone. Agonisti parziali del BZR: imidazenil, bretazenil. Ansiolitici non-benzodiazepinici non attivi sul GABA: buspirone.
Ipnotici-sedativi. Fisiologia del sonno. Barbiturici: meccanismo d’azione sul recettore GABAA, formula generale, sintesi. Requisiti lipofilia/idrofilia e SAR. Amobarbitale, aprobarbitale, butabarbitale, pentobarbitale, secobarbitale, tiopentale, fenobarbitale, mefobarbitale, ciclobarbitale, esobarbitale. Tiopentale sodico. Metabolismo dei barbiturici. Cloralio idrato. Agonisti della melatonina: ramelteon.
Anticonvulsivanti. Amminoacidi eccitatori (glutammato) ed inibitori (GABA): biogenesi e catabolismo. Recettori ionotropici e metabotropici. Farmaci attivi sul GABA: sodio valproato, gabapentina, tiagabina, barbiturici, primidone, benzodiazepine, felbamato, topiramato. Farmaci attivi sul glutammato: felbamato, topiramato, lamotrigina. Farmaci bloccanti i canali del Ca+2 tipo T: succinimmidi (etosuccimide, metosuccimide, fensuccimide), ossazolidindioni (trimetadione), sodio valproato, zonisamide. Farmaci attivanti i canali del K+: retigabina. Farmaci bloccanti i canali del Na+: idantoine (fenitoina, mefenitoina, etotoina), imminostilbeni (carbamazepina, ossacarbazepina). Sintesi della fenitoina e del fenobarbitale.
Antiparkinson. Biogenesi e catabolismo di dopamina e nor-adrenalina. Ipotesi sull’eziologica del PD. L-DOPA, carbidopa, benserazide. Anti-MAO: selegilina, rasagilina. Inibitori COMT: tolcapone, entacapone. Amantadina, mementina. Bromocriptina e alcaloidi dell’Ergot. Anticolinergici: triesifenidile, prociclidina, biperidene.
Antidepressivi. Ipotesi amminergica. NSRI (non-selective reuptake inhibitors): triciclici: imipramina (sintesi), clomipramina, trimipramina, amitriptilina (sintesi), doxepina, dotiepina; non triciclici: venlafaxina, duloxetina, milnacipran. NSRI (nor-adrenaline-selective reuptake inhibitors): triciclici e tetraciclici: desimipramina, nortriptilina, butriptilina, amoxapina, maprotilina, mi anserina; non triciclici: nisoxetina, atomoxetina, reboxetina. SSRI (serotonin-selective reuptake inhibitors): zimeldina e nor-zimeldina, fluoxetina (sintesi) e nor-fluoxetina, paroxetina, talopram e talsupram, citalopram e desmetilcitalopram, sertralina e desmetilsertralina, fluovoxamina. DNRI (dopamine/nor-adrenaline reuptake inhibitors): bupropione, mazindolo, amitifadina. Trazodone. Mirtazapina. Anti-MAO (iproniazide, fenelzina, tranilcipromina, moclobemide). Sali di litio.
Analettici. Stricnina, pretcamide, niketamide, pentilenetetrazolo (sintesi). Alcaloidi xantinici (sintesi della caffeina), sali della teofillina.
Anestetici generali. Stadi della depressione del SNC. Teoria di Meyer-Overton e ipotesi del canale ionico e del recettore proteico. Tiopentale, chetamina. Protossido d’azoto, etere etilico, cloroformio, alotano, enflurano, isoflurano.
Anestetici locali. Cocaina. Struttura del farmacoforo. Benzocaina, prociana, tetracaina. Lidocaina, mepivacaina, bupivacaina. Diclonina. Pramoxina.
Analgesici oppiodi. Alcaloidi dell’oppio: morfina, codeina, tebaina, papaverina. Oppioidi endogeni: enkefaline ed endorfine. Meccanismo molecolare degli oppioidi agonisti del recettore µ. Basi neurochimiche del meccanismo di abuso e dipendenza (ipotesi unitaria): cocaina, amfetamina, agonisti µ–oppiodi, agonisti κ–oppiodi. Recettori oppiodi (µ, κ, δ, NOR). Morfina: struttura, stereochimica, studi SAR. Modello di Beckett e Casy. Importanza della farmacocinetica: morfina, 6-acetilmorfina, eroina, codeina. Idromorfone e idrocodone; ossimorfina, ossimorfone e ossicodone. Sostituente in N17 (agonsiti ed antagonisti): naloxone e naltrexone, nalorfina, nalbufina, N-fenetilmorfina. Semplificazione molecolare: morfinani: N-metilmorfinano, levorfanolo e destrometorfano, levallorfano, N-fenetillevorfanolo, butorfanolo; benzomorfani: metazocina, fenazocina (sintesi), pentazocina, bremazocina; 4-fenilpiperidine e 4-anilinopiperidine: meperidina (sintesi), chetobemidone, fentanil, sufentanil, alfentanil, remifentanil; 3-fenilpropilammine: metadone (sintesi), acetilmetadolo, destro- e levo-propossifene, loperamide, difenossilato. Complicazione molecolare: oripavine: etorfina (sintesi), diprenorfina, buprenorfina. Modelli del recettore oppiaceo µ: Beckett e Casy (1954 e 1971), Portoghese (1965 e 1981), Snyder (1976).
Farmaci antiinfiammatori non-steroidei. Acido salicilico, acido acetilsalicilico. Cascata dell’acido arachidonico. Diflunisal. Fenamati (acido mefenamico, acido meclofenamico). Profeni: indometacina (sintesi), sulindac, diclofenac (sintesi), ketoprofene (sintesi), ibuprofene, flurbiprofene, naprossene, etodolac, ketorolac. Pirazolidindioni e pirazolinoni: fenilbutazone, aminofenazone, dipirone. Oxicam: piroxiam (sintesi), sudoxicam, isoxicam, melodica. Paracetamolo, acetanilide, fenacetina. Inibitori COX-2 selettivi: nimesulide, celecoxib (sintesi), rofecoxib, valdecoxib, lumiracoxib.
Farmaci del sistema nervoso colinergico. Recettori nicotinici e muscarinici. Agonisti colinergici: acetilcolina, acetil-α-metilcolina, metacolina, carbacolo, betanecolo, pilocarpina. Colinomimetici indiretti: inibitori reversibili dell’acetilcolinesterasi (AchE): carbamoilanti: fisostigmina, neostigmina, piridostigmina, rivastigmina; non carbamoilanti: tacrina, donepezil, galantamina; inibitori irreversibili della AchE: sarin, malathion, parathion, paraoxon. Antidoti per l’avvelenamento da organo fosforici: 2-PAM. Antagonisti muscarinici: atropina, scopolamina, omatropina; elaborazione del farmaco foro: adifenina, glicopirrolato, triesifenidile. Antagonisti nicotinici: d-tubocurarina, decametonio, succilinilcolina, esametonio.
Farmaci del sistema nervoso adrenergico. Nor-adrenalina ed adrenalina: SAR, recettori adrenergici. β-Agonisti selettivi: isoprenalina, orciprenalina, isoetarina, terz-butil-nor-adrenalina, terbutaina, salbutamolo. Scomposizione della struttura catecolamminica: sinefrina, fenilefrina, metaraminolo; efedrina, nor-efedrina; amfetamina, metamfetamina. α-Agonisti selettivi: nafazolina (sintesi), clonidina (sintesi), α-metilDOPA. α–Antagonisti selettivi: prazosina (sintesi), terazosina, doxazosina; mirtazapina; diidroergocristina, diidroergotossina. β–Antagonisti selettivi: dicloroisoprenalina, pronetalolo, propranololo (sintesi). Differenza tra aril-etanol-ammine ed arilossi-propanol-ammine. Oxprenololo, Timololo, pindololo, nadololo. β1-Bloccanti selettivi: acebutololo, atenololo, metoprololo, betaxololo. Xamoterolo. α/β Bloccanti non selettivi: labetalolo e carvedilolo.
Farmaci cardiovascolari. Antiaritmici: Chinidina, procainamide, lidocaina, fenitoina, propranololo, oxprenololo, nadololo, acebutololo. Calcio-antagonisti: verapamile, diltiazem, bepridil, 1,4-diidropiridine (DHP). Nifedipina (sintesi e SAR), nitrendipina, nimodipina, isradipina. Vasodilatatori delle coronarie: β-bloccanti, Ca+2-antagonisti, nitrati organici (trinitroglicerina, isosorbide dinitrato). Antiipertensivi: adrenergici ed antiadrenergici (prazosina, clonidina, α-metilDOPA, β-bloccanti); vasodilatatori ad azione diretta (idralazina, minoxidil, diazossido); ACE-inibitori: captopril, enalapril ed enalaprilato (SAR), fosinopril e fosinoprilato; sartani: losartan, eprosartan. Diuretici: osmotici (mannitolo, sorbitolo, isosorbide); inibitori dell’anidrasi carbonica (acetazolamide); diuretici dell’ansa (furosemide, acido etacrinico); diuretici tiazidici (clorotiazide, idroclorotiazide, triclormetiazide, idroflumetiazide); diuretici risparmiatori di potassio (spironolattone, canrenone, potassio canrenoato; triamterene, amiloride). Ipolipidemizzanti: fibrati (clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato), sequestranti degli acidi biliari (colestiramina), statine (lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina).
Steroidi. Sterochimica. α–gonano e β-gonano. Androgeni: testosterone e suoi esteri come forme depot, androsterone, metiltestosterone. Progestinici: progesterone, etisterone. Estrogeni: estrone, estradiolo, etinilestradiolo, mestranolo, quinestrolo. Corticosteroidi: mineralcorticoidi (corticosterone, aldosterone), glucocorticoidi (idrocortisone, cortisone).

Aver sostenuto o quantomeno seguito le lezioni degli insegnamenti di chimica generale ed inorganica, chimica organica, biologia animale e botanica generale, microbiologia, biochimica, fisiologia, patologia, chimica farmaceutica e tossicologica I, farmacologia e farmacoterapia.

Chimica farmaceutica (G. Costantino, G. Sbardella)
Chimica farmaceutica (G.L. Patrick)
Foye's Principi di Chimica Farmaceutica
Chimica farmaceutica (A. Gasco, F. Gualtieri, C. Melchiorrre)

Lezioni frontali
L’insegnamento di Chimica Farmaceutica e Tossicologica II consiste in lezioni frontali con gli studenti. Le lezioni sono tutte interattive, per cui il docente stimola gli studenti con domande alle quali essi, in virtù dei corsi già seguiti, possono dare risposta o con domande inerenti gli argomenti appena trattati per tenere alta l’attenzione. Questo permette al docente di rendere evidenti i collegamenti tra il corso in essere ed alcuni corsi precedenti, le cui nozioni hanno un ruolo chiave per la comprensione di quanto proposto a lezione. I continui richiami/collegamenti a nozioni già trattate hanno lo scopo di fortificare l’apprendimento dello studente. Inoltre le continue correlazioni con nozioni studiate in corsi precedenti devono abituare lo studente a studiare la materia proposta come qualcosa di finalizzato ad uno studio multidisciplinare, a cui lo studente va abituato per la sua crescita cognitiva in tutte le discipline previste dal corso di studio. Lo studente potrà trovare sulla piattaforma e-learning le slide ed il materiale didattico (programma d’esame, testi consigliati) utili per la preparazione dell’esame. Resta inteso che le slide sono una guida agli argomenti di esame, ma non potranno mai assolutamente sostituirsi ai testi consigliati ed alle lezioni frontali tenute dal docente.

La frequenza delle lezioni frontali del corso è obbligatoria.

Le modalità di valutazione del corso sono caratterizzate da cinque appelli d’esame orale. Il docente offre piena disponibilità ad organizzare per ciascun appello eventuali posticipi al fine di soddisfare le richieste degli studenti. Questo per dare agli studenti più ampie possibilità per ottimizzare l’esito dell’esame. Durante la prova orale il docente verifica le conoscenze e l’apprendimento che lo studente ha acquisito su tutte le parti del programma d’esame. Gli argomenti esposti dovranno essere trattati con un linguaggio adeguato ad un professionista operante nel mondo del farmaco.
Gli elementi presi in esame ai fini della valutazione sono: la conoscenza della materia in tutte le parti descritte nel programma, l'impiego di un linguaggio scientifico appropriato, la partecipazione attiva durante le lezioni frontali e le esercitazioni di laboratorio, la capacità di ragionamento dimostrata in sede di colloquio di esame, la capacità di studio autonomo sui testi indicati.
Una conoscenza sufficiente degli argomenti trattati, nelle varie parti del programma, è richiesta per il superamento dell’esame con il minimo dei voti. Per conseguire un punteggio pari a 30/30 e lode, lo studente deve invece dimostrare di aver acquisito una conoscenza eccellente di tutti gli argomenti trattati durante il corso, essendo in grado di collegarli in modo logico e coerente. Deve dimostrare anche di avere acquisito padronanza della materia, muovendosi al suo interno con sicurezza, appropriatezza e naturalezza.